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Neurobiología molecular — qué ocurre en el cerebro a escala de proteínas
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La proteína APP atraviesa la membrana plasmática de las neuronas. Su procesamiento determina si se generan fragmentos benignos o el péptido Aβ, precursor de las placas amiloides.
Corta dentro del dominio Aβ → no puede formarse el péptido amiloide. Los fragmentos sAPPα y p3 son solubles y no tóxicos. Esta vía es la predominante en condiciones fisiológicas.
Corta antes del dominio Aβ → genera CTFβ. La γ-secretasa actúa sobre CTFβ y libera el péptido Aβ42. Este péptido es hidrofóbico: agrega en oligómeros → protofibrillas → placas amiloides extracelulares.
Tau es una proteína asociada a microtúbulos que estabiliza el citoesqueleto axonal y permite el transporte de orgánulos y vesículas a lo largo del axón. Cuando está hiperfosforilada, pierde esa función y agrega intracelularmente.
Propuesta por Hardy y Higgins en 1992, esta hipótesis postula que la acumulación de Aβ es el evento molecular desencadenante que inicia una cascada que conduce a la patología Tau y a la muerte neuronal.
Los oligómeros de Aβ (no las placas maduras) son los agentes más tóxicos sinápticamente. Los ensayos con anticuerpos anti-Aβ (lecanemab, donanemab, aprobados por FDA en 2023) reducen la carga amiloide pero con beneficio clínico modesto, lo que cuestiona si Aβ es condición suficiente o solo necesaria. La hipótesis de la cascada amiloide sigue siendo la más aceptada, pero el campo evoluciona.
Proteínas que se plegan mal y circuitos que se desconectan