Neurobiología molecular — qué ocurre en el cerebro a escala de proteínas
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La proteína APP atraviesa la membrana plasmática de las neuronas. Su procesamiento determina si se generan fragmentos benignos o el péptido Aβ, precursor de las placas amiloides.
Corta dentro del dominio Aβ → no puede formarse el péptido amiloide. Los fragmentos sAPPα y p3 son solubles y no tóxicos. Esta vía es la predominante en condiciones fisiológicas.
Corta antes del dominio Aβ → genera CTFβ. La γ-secretasa actúa sobre CTFβ y libera el péptido Aβ42. Este péptido es hidrofóbico: agrega en oligómeros → protofibrillas → placas amiloides extracelulares.
Tau es una proteína asociada a microtúbulos que estabiliza el citoesqueleto axonal y permite el transporte de orgánulos y vesículas a lo largo del axón. Cuando está hiperfosforilada, pierde esa función y agrega intracelularmente.
Propuesta por Hardy y Higgins en 1992, esta hipótesis postula que la acumulación de Aβ es el evento molecular desencadenante que inicia una cascada que conduce a la patología Tau y a la muerte neuronal.
Los oligómeros de Aβ (no las placas maduras) son los agentes más tóxicos sinápticamente. Los ensayos con anticuerpos anti-Aβ (lecanemab, donanemab, aprobados por FDA en 2023) reducen la carga amiloide pero con beneficio clínico modesto, lo que cuestiona si Aβ es condición suficiente o solo necesaria. La hipótesis de la cascada amiloide sigue siendo la más aceptada, pero el campo evoluciona.
Proteínas que se plegan mal y circuitos que se desconectan
Ambas son proteinopatías: enfermedades causadas por proteínas que adoptan conformaciones anómalas y agregan. En el Alzheimer son Aβ (extracelular) y Tau (intracelular); en el Parkinson es la α-sinucleína (intracelular). Este patrón compartido ha impulsado la investigación sobre mecanismos comunes de control del plegamiento proteico (chaperonas, proteosoma, autofagia).
La neurogénesis adulta es real pero muy restringida: ocurre principalmente en el hipocampo (zona dentada) y en el bulbo olfatorio. La mayoría de las neuronas cerebrales no se reemplazan tras la muerte. Esto hace que la pérdida progresiva de neuronas específicas —dopaminérgicas en el Parkinson, corticales y del hipocampo en el Alzheimer— sea especialmente grave.
Algunas evidencias sugieren que la α-sinucleína mal plegada puede propagarse de neurona a neurona, como los priones, actuando como una “semilla” que induce el mal plegamiento de la α-sinucleína sana en la neurona receptora. Esto explicaría la progresión anatómica característica del Parkinson (estadios de Braak: del tronco encefálico hacia la corteza). Esta hipótesis está activamente investigada pero no está definitivamente establecida.
En Alzheimer: el lecanemab (aprobado por FDA en 2023) es un anticuerpo monoclonal anti-protofibrillas de Aβ que reduce la carga amiloide en cerebro. El donanemab (en proceso de aprobación) también reduce placas. Ambos muestran un efecto modesto pero estadísticamente significativo en la ralentización de la progresión molecular. En Parkinson, la terapia génica con AAV (virus adeno-asociados) para suministrar GDNF (factor neurotrófico) está en ensayos clínicos.